Elk organisme draagt zijn erfelijke informatie in DNA: een lange reeks van de vier basen A, T, C en G. Het complete DNA van een organisme heet het genoom. Het menselijk genoom telt ongeveer 3,1 miljard basenparen per set van 23 chromosomen en bevat zo’n 20 000 eiwitcoderende genen; slechts ongeveer 1,5 % van het DNA codeert daadwerkelijk voor eiwitten. Een mutatie verandert dit ‘bestand’: soms één letter, soms een heel stuk chromosoom, soms het aantal chromosomen.
De drie niveaus: gen-, chromosoom- en genoommutaties
Biologen delen mutaties in naar de schaal waarop ze optreden. Dat onderscheid is ook het eerste wat in toetsen gevraagd wordt.
| Niveau | Wat verandert er? | Voorbeelden |
|---|---|---|
| Genmutatie (puntmutatie) | één of enkele basen binnen een gen: substitutie, insertie of deletie | sikkelcelanemie, cystische fibrose (ΔF508), CCR5-Δ32 |
| Chromosoommutatie | de bouw van een chromosoom: een stuk valt weg (deletie), wordt verdubbeld (duplicatie), omgedraaid (inversie) of verhuist naar een ander chromosoom (translocatie) | cri-du-chatsyndroom (deletie op chromosoom 5), Philadelphia-chromosoom bij chronische myeloïde leukemie (translocatie 9;22) |
| Genoommutatie | het aantal chromosomen: één extra of te weinig (aneuploïdie) of complete extra sets (polyploïdie) | syndroom van Down (trisomie 21), syndroom van Turner (45,X), Klinefelter (47,XXY), polyploïde tarwe en aardbei |
Genoommutaties ontstaan meestal door non-disjunctie: bij de meiose gaan twee chromosomen van een paar niet uit elkaar, zodat een eicel of zaadcel er één te veel of te weinig krijgt. De kans op trisomie 21 neemt sterk toe met de leeftijd van de moeder. Bij planten is polyploïdie juist vaak een succes: broodtarwe heeft zes chromosoomsets (hexaploïd) en de meeste bananen in de winkel zijn triploïd, waardoor ze geen zaden vormen.
Puntmutaties: stil, missense, nonsense en frameshift
Het effect van een genmutatie hangt af van wat ze doet met de eiwitsynthese. Het DNA wordt per drie basen (een codon) afgelezen en elk codon staat voor één aminozuur of voor ‘stop’. Omdat er 64 codons zijn maar slechts 20 aminozuren, coderen veel aminozuren voor meerdere codons. Dat maakt de genetische code gedegenereerd en verklaart waarom veel mutaties geen effect hebben.
| Type | Wat gebeurt er? | Voorbeeld (codon in mRNA) | Gevolg |
|---|---|---|---|
| Stille (synonieme) mutatie | substitutie, maar het codon codeert voor hetzelfde aminozuur | GAG → GAA (beide glutaminezuur) | eiwit onveranderd |
| Missense-mutatie | substitutie die een ander aminozuur oplevert | GAG → GUG (glutaminezuur → valine) | van onschuldig tot ernstig, afhankelijk van de plek |
| Nonsense-mutatie | substitutie die een stopcodon oplevert | CAG → UAG (glutamine → stop) | afgebroken, meestal onwerkzaam eiwit |
| Frameshift (leesraamverschuiving) | insertie of deletie van een aantal basen dat geen drievoud is | één base weg: alle volgende codons verschuiven | vanaf de mutatie onzinnige aminozuurvolgorde, vaak vroeg een stopcodon |
| In-frame deletie/insertie | drie (of een drievoud) basen erbij of eraf | ΔF508 bij cystische fibrose: één fenylalanine weg | eiwit mist of krijgt één of meer aminozuren |
Het leesraam in een zin. Stel dat een gen ‘leest’ als DIE MAN ZAG EEN KAT. Een substitutie (K → R) geeft DIE MAN ZAG EEN RAT: één woord anders, de zin is nog leesbaar (missense). Valt de eerste E weg, dan leest de cel per drie verder: DIM ANZ AGE ENK AT…. Alles na de deletie is onzin. Zo werkt een frameshift, en daarom zijn inserties en deleties van één of twee basen in een gen meestal veel schadelijker dan een enkele substitutie.
Mutaties buiten genen, bijvoorbeeld in een promotor of een ander regelgebied, veranderen het eiwit niet maar wel hoeveel of wanneer het gemaakt wordt. Lactasepersistentie (zie hieronder) is daarvan het bekendste voorbeeld.
Somatische mutaties en kiembaanmutaties
Voor erfelijkheid en evolutie is de vraag in welke cel een mutatie optreedt belangrijker dan wat voor mutatie het is.
- Somatische mutaties ontstaan in lichaamscellen, bijvoorbeeld in een huidcel of een darmcel. Ze worden via celdeling doorgegeven aan de dochtercellen in dat weefsel, maar niet aan je kinderen. Een moedervlek, sommige vormen van kanker en een oog met twee kleuren kunnen hierdoor ontstaan.
- Kiembaanmutaties zitten in de cellen die eicellen of zaadcellen vormen. Een kind dat uit zo’n geslachtscel ontstaat, draagt de mutatie in elke cel en kan haar weer doorgeven. Alleen kiembaanmutaties tellen mee voor de evolutie van een soort.
Oorzaken: spontane fouten en mutagenen
Mutaties ontstaan op twee manieren. Spontane mutaties zijn fouten die vanzelf gebeuren, vooral bij de DNA-replicatie voor elke celdeling, of door chemische reacties die in elke cel altijd plaatsvinden (een base die spontaan van vorm verandert of loslaat). Geïnduceerde mutaties worden veroorzaakt door mutagenen: invloeden van buiten die DNA beschadigen.
| Mutageen | Voorbeeld | Effect op het DNA |
|---|---|---|
| UV-straling | zonlicht, zonnebank | twee naburige pyrimidines (vaak T-T) koppelen tot een dimeer; de replicatie maakt daar fouten |
| Ioniserende straling | röntgen-, gamma- en radioactieve straling | breuken in één of beide DNA-strengen |
| Chemische stoffen | benzo[a]pyreen in tabaksrook, nitrosaminen, aflatoxine (schimmel op noten) | hechten zich aan basen of veranderen ze, waardoor verkeerd gepaard wordt |
| Biologische factoren | sommige virussen (HPV, hepatitis B), transposons (‘springende genen’) | bouwen DNA in of verstoren genen |
Ultraviolet is een vorm van elektromagnetische straling met genoeg energie per foton om chemische bindingen in DNA te veranderen. Zichtbaar licht en radiogolven hebben die energie niet; daarom is een mobiele telefoon geen mutageen, maar de zon wel.
DNA-herstel: waarom er zo weinig misgaat
Gezien de hoeveelheid schade is het opmerkelijk hoe weinig mutaties blijven bestaan. Elke cel loopt per dag duizenden beschadigingen op, maar beschikt over een reeks herstelsystemen:
- Proefleesfunctie van DNA-polymerase. Het enzym dat DNA kopieert, controleert elke ingebouwde base en verwijdert een verkeerde direct. Zonder proeflezen maakt het ongeveer 1 fout per 100 000 basen, met proeflezen ongeveer 1 per 10 miljoen.
- Mismatch-herstel. Na de replicatie zoeken eiwitten naar verkeerd gepaarde basen en vervangen het foute stukje. Samen brengt dit de eindfout terug tot ruwweg 1 op een miljard basen per celdeling.
- Excisieherstel. Beschadigde basen of UV-dimeren worden uitgeknipt en opnieuw ingevuld met de andere streng als mal. Mensen met de erfelijke ziekte xeroderma pigmentosum missen dit systeem en krijgen al op jonge leeftijd huidkanker.
- Herstel van dubbelstrengsbreuken door de breuk opnieuw aan elkaar te zetten of te herstellen met het homologe chromosoom als voorbeeld.
Lukt herstel niet, dan kan de cel zichzelf laten afsterven (apoptose). Een mutatie is dus pas een mutatie als de schade de herstelsystemen passeert en bij de volgende replicatie vastligt in beide strengen.
Hoe vaak muteert DNA? De mutatiesnelheid
Bij de mens is de kiembaanmutatiesnelheid ongeveer 1,2 · 10⁻⁸ per base per generatie. Een rekenvoorbeeld: een kind krijgt van elke ouder één genoom van 3,1 · 10⁹ basen, samen ongeveer 6,2 · 10⁹ basen. Dat geeft 6,2 · 10⁹ × 1,2 · 10⁻⁸ ≈ 70 nieuwe puntmutaties die geen van beide ouders had. Metingen bij ouder-kindtrio’s komen uit op ongeveer 60 tot 70. Omdat slechts 1,5 % van het DNA codeert, valt daarvan gemiddeld maar één mutatie in een eiwitcoderend stuk.
Het grootste deel van die nieuwe mutaties komt van de vader. Zaadcellen ontstaan na honderden opeenvolgende celdelingen en elke deling geeft een kleine kans op een fout; per jaar dat de vader ouder is, krijgt het kind er ongeveer één à twee mutaties bij. Bij virussen ligt de snelheid veel hoger: RNA-virussen zoals griep missen een goede proefleesfunctie en veranderen daarom zo snel dat er elk jaar een nieuw vaccin nodig is.
Vier bekende voorbeelden
Sikkelcelanemie: één base, grote gevolgen
In het gen voor de β-keten van hemoglobine verandert in codon 6 één A in een T (mRNA: GAG → GUG). In plaats van glutaminezuur komt er valine in het eiwit. Bij weinig zuurstof klonteren deze hemoglobinemoleculen samen en krijgen rode bloedcellen een sikkelvorm; ze blijven steken in haarvaten. Wie het allel van beide ouders krijgt, is ziek. Dragers met één kopie zijn grotendeels gezond én beter beschermd tegen malaria. Daarom komt het allel veel voor in gebieden waar malaria heerst: een schoolvoorbeeld van natuurlijke selectie die een ‘schadelijke’ mutatie in stand houdt.
Lactasepersistentie: melk drinken als volwassene
Bij de meeste zoogdieren gaat het gen voor lactase (het enzym dat melksuiker afbreekt) na het spenen uit. Bij veel Noord-Europeanen zorgt een puntmutatie in een regelgebied vóór dat gen (bekend als −13910 C → T) ervoor dat het aan blijft. Deze variant verspreidde zich in de laatste ongeveer 10 000 jaar snel onder volken die vee hielden. In Nederland verteert de grote meerderheid van de volwassenen melk; wereldwijd is lactose-intolerantie bij volwassenen juist de norm.
CCR5-Δ32: een gunstige deletie
Het CCR5-eiwit zit op het oppervlak van witte bloedcellen en wordt door de meeste hiv-stammen gebruikt om de cel binnen te dringen. Bij de variant CCR5-Δ32 ontbreken 32 basenparen: een frameshift die een afgebroken eiwit oplevert. Wie twee kopieën heeft, is grotendeels resistent tegen die hiv-stammen. Ongeveer 10 % van de allelen in Noord-Europa is Δ32; in Afrika en Oost-Azië komt de variant vrijwel niet voor.
Kanker: opgestapelde somatische mutaties
Kanker ontstaat wanneer een cel in de loop van jaren meerdere somatische mutaties verzamelt in genen die de celdeling regelen. Mutaties in proto-oncogenen zetten de deling op ‘gas’, mutaties in tumorsuppressorgenen zoals TP53 halen ‘de rem’ eraf. TP53 is in ongeveer de helft van alle tumoren gemuteerd. Erfelijke mutaties in BRCA1 of BRCA2 (herstelgenen) zijn kiembaanmutaties die de kans op borst- en eierstokkanker sterk verhogen, omdat de cel één ‘slag’ voor ligt.
De rol van mutaties in de evolutie
Mutaties zijn de enige bron van werkelijk nieuwe erfelijke varianten. Meiose en bevruchting husselen bestaande allelen telkens anders door elkaar, maar zonder mutaties zou er niets nieuws bij komen. Natuurlijke selectie werkt vervolgens op die variatie: gunstige mutaties worden vaker doorgegeven en verspreiden zich door de genenpool, schadelijke verdwijnen. Neutrale mutaties stapelen zich ongeveer met een constante snelheid op; daardoor kun je het aantal verschillen in DNA tussen twee soorten gebruiken als ‘moleculaire klok’ om te schatten hoe lang geleden ze een gemeenschappelijke voorouder hadden.
Belangrijk: mutaties ontstaan willekeurig ten opzichte van wat een organisme nodig heeft. Bacteriën die met een antibioticum worden behandeld, gaan niet ‘gericht’ muteren; een paar bacteriën hadden toevallig al een resistentiemutatie en die overleven. Lees verder over het grotere verhaal in de evolutietheorie en over het ontstaan van nieuwe soorten in soortvorming.
Veelgestelde vragen
Wat is een mutatie?
Een mutatie is een blijvende verandering in de basenvolgorde van het DNA. Ze kan één base betreffen (genmutatie), een stuk van een chromosoom (chromosoommutatie) of het aantal chromosomen (genoommutatie).
Wat is een genoom?
Het genoom is al het DNA van een organisme. Het menselijk genoom telt ongeveer 3,1 miljard basenparen per set chromosomen en bevat zo’n 20 000 eiwitcoderende genen.
Wat is het verschil tussen een genmutatie en een chromosoommutatie?
Een genmutatie verandert één of enkele basen binnen een gen. Een chromosoommutatie verandert de bouw van een chromosoom: een stuk valt weg, wordt verdubbeld, omgedraaid of verplaatst naar een ander chromosoom.
Wat is een frameshiftmutatie?
Een frameshift ontstaat als er één of twee basen (of een ander aantal dat geen drievoud is) worden ingevoegd of verwijderd. Alle codons daarna worden anders afgelezen, waardoor het eiwit vanaf die plek onzinnig wordt of te vroeg stopt.
Worden alle mutaties doorgegeven aan je kinderen?
Nee. Alleen kiembaanmutaties in de cellen die eicellen of zaadcellen vormen worden doorgegeven. Somatische mutaties in lichaamscellen blijven beperkt tot dat weefsel.
Hoeveel nieuwe mutaties heeft een mens?
Elk kind heeft ongeveer 60 tot 70 nieuwe puntmutaties die geen van beide ouders had. Het grootste deel komt van de vader, en het aantal stijgt met de leeftijd van de vader.
Waarom zijn mutaties belangrijk voor evolutie?
Mutaties zijn de enige bron van nieuwe erfelijke varianten. Natuurlijke selectie bepaalt vervolgens welke varianten zich in een populatie verspreiden.